La Organización Mundial de la Salud, con el apoyo del Grupo de Expertos en Asesoramiento Estratégico (SAGE) sobre Inmunización y su Grupo de Trabajo sobre las Vacunas contra la COVID-19, sigue examinando las evidencias que van surgiendo sobre la necesidad y oportunidad de administrar dosis adicionales de las vacunas contra la COVID-19 actualmente disponibles que figuran en la lista de uso en emergencias (EUL). Las declaraciones y conclusiones recogidas en el presente documento se actualizarán a medida que vayan surgiendo nuevos datos.
La presente declaración tiene por objeto es examinar las evidencias sobre las dosis de refuerzo adicionales. A tal efecto, deben evaluarse dos hipótesis principales: 1) el uso de las dosis de refuerzo adicionales en quienes no pueden generar y mantener respuestas inmunitarias adecuadas y 2) las consideraciones sobre la administración de dosis de refuerzo adicionales para proteger a poblaciones de alto riesgo y a los trabajadores de la salud a fin de mantener el sistema de salud durante oleadas epidémicas periódicas.
Recomendaciones actuales de la OMS: 1) dosis de refuerzo iniciales
Deben ofrecerse dosis de refuerzo si se ha comprobado que su administración tendría un efecto considerable en la reducción de la hospitalización, los cuadros graves y la mortalidad, y para proteger los sistemas de salud. El orden de administración de las dosis de refuerzo a diferentes grupos de población debe ser el establecido para la pauta de primovacunación –es decir, se han de administrar primero a los grupos de mayor prioridad y luego a los grupos menos prioritarios, a menos que esté debidamente justificado proceder de otro modo. Dicha justificación puede incluir limitaciones programáticas u obstáculos para la administración de la vacuna o para su aceptación por parte de los grupos de mayor prioridad, lo que supondría un desperdicio de vacunas. En estos casos, se debe dar prioridad a las estrategias destinadas a mejorar el suministro de vacunas, la participación de la comunidad y los esfuerzos de movilización social por llegar a los grupos de mayor prioridad.
En un determinado grupo prioritario, la pauta de primovacunación tendrá mayores efectos por dosis que las dosis adicionales. En los diferentes grupos prioritarios, los beneficios de las dosis adicionales para los grupos de mayor prioridad frente a las dosis de primovacunación para los grupos menos prioritarios dependen de las condiciones del país, incluidos los plazos de suministro y despliegue, la dinámica epidémica del pasado y la inmunidad inducida por la infección, el producto vacunal, la eficacia real de la vacuna y la disminución de la protección que ofrece. Cuando se han alcanzado altas tasas de cobertura de la pauta de primovacunación en los subgrupos con mayor riesgo de enfermedad grave y muerte (como los adultos mayores), las dosis adicionales para estos subgrupos pueden dar lugar a mayores reducciones en el número de casos graves y muertes que utilizar un suministro de vacunas equivalente para la primovacunación de los grupos menos prioritarios.
El intervalo óptimo entre la finalización de la primovacunación y la administración de dosis adicionales aún no se ha determinado, y depende del entorno epidemiológico, el producto vacunal, los grupos de edad destinatarios, la seroprevalencia de fondo y la circulación y frecuencia de variantes preocupantes específicas. Como principio general, se podría contemplar un intervalo de 4 a 6 meses desde la finalización de la primovacunación, especialmente en el contexto de ómicron.
Debería considerarse la posibilidad de administrar dosis de refuerzo para todas las vacunas contra la COVID-10 incluidas en la lista de uso en emergencias en función de las recomendaciones provisionales concretas de la OMS para el producto.
Recomendaciones actuales de la OMS: 2) dosis adicionales en personas inmunodeprimidas
Los datos disponibles para los productos vacunales contra la COVID-19 incluidos en la lista de la OMS para uso en emergencias apuntan a que la eficacia real y la inmunogenicidad de la vacuna son inferiores en las personas inmunodeprimidas en comparación con las personas sin afecciones inmunodepresoras. La inclusión de una dosis adicional en una pauta de primovacunación ampliada mejora las respuestas inmunitarias en algunas personas inmunodeprimidas (2, 3). Dado el considerable riesgo de las personas inmunodeprimidas de contraer una forma grave de la COVID-19 si se infectan, la OMS ya ha publicado una recomendación para ampliar la pauta de primovacunación (tercera dosis) y ofrecer una dosis de refuerzo (cuarta dosis) a las personas inmunodeprimidas para todas las vacunas contra la COVID-19. Dichas dosis de refuerzo pueden seguir un esquema homólogo (el mismo tipo de vacuna) o heterólogo (tipo de vacuna diferente) (5).
Consideraciones sobre la administración de dosis de refuerzo adicionales después del primer refuerzo (< 6 meses después del primer refuerzo)
Actualmente algunos países ofrecen dosis de refuerzo adicionales después de la primera dosis de refuerzo (cuarta dosis para los adultos mayores y quinta dosis para las personas inmunodeprimidas). Los datos sobre la utilidad de estas dosis de refuerzo adicionales son escasos y limitados especialmente respecto de la duración de la protección añadida. A mayo de 2022, solo hay datos sobre las dosis de refuerzo adicionales para las vacunas de ARNm; no hay datos para ningún otro tipo de vacuna. Por tanto, a continuación nos centraremos solamente en las evidencias sobre las dosis de refuerzo adicionales para las vacunas de ARNm, a la vez que alentamos la recopilación de más datos sobre todos los tipos de vacunas.
Se examinaron siete estudios, seis de Israel (6-11) y uno del Canadá (12). Todos ellos se realizaron cuando ómicron era la cepa predominante en circulación por todo el mundo. Si bien el diseño y la población investigada variaban entre estudios, la mayoría evaluaba la eficacia real relativa de una cuarta dosis cuatro meses después de la tercera dosis de la vacuna de ARNm en comparación con una pauta de tres dosis. Esta eficacia real relativa de la vacuna solo aporta información sobre el valor de una cuarta dosis al comparar con personas que ya gozan de cierta protección vacunal (receptores de tres dosis). La eficacia real relativa de la vacuna depende de la eficacia real inicial conferida por las tres dosis y de la posterior degradación de la protección. En cambio, en los primeros estudios se proporciona una eficacia real absoluta de la vacuna al comparar a personas vacunadas con personas sin vacunar. El estudio del Canadá es el único disponible que aporta datos sobre la eficacia real absoluta de la vacuna (esto es, se compara a personas con cuatro dosis con personas sin vacunar). Además, en todos los estudios disponibles el seguimiento máximo fue corto, oscilando entre dos y diez semanas después de la cuarta dosis.
De los siete estudios que analizaron la administración de una cuarta dosis de la vacuna de ARNm contra la COVID-19, dos presentaban datos concretamente sobre los desenlaces de la infección y la presencia de casos asintomáticos (10, 11). Ambos se llevaron a cabo en Israel e incluían entre la población estudiada a trabajadores de la salud. Uno de los estudios mostraba un aumento de los anticuerpos IgG en relación con el dominio de unión al receptor del SARS-CoV-2 y de los valores de anticuerpos neutralizantes por un factor de 9-10 medido tras la cuarta dosis de la vacuna. Ello se correspondía con valores de anticuerpos ligeramente superiores a los logrados tras la tercera dosis, sin una diferencia destacable entre las dos vacunas de ARNm (11). En el segundo estudio se analizaban las infecciones posvacunación entre los trabajadores de la salud que habían recibido tres dosis de la vacuna BNT162b2 y se comparaban con los que habían recibido una cuarta dosis de esa vacuna. Entre los receptores de una cuarta dosis, se registró una reducción de las tasas de infecciones posvacunación en comparación con la observada tras administrarse solo una tercera dosis de la vacuna de ARNm (10).
En los cinco estudios restantes se analizaron sujetos de más de 60 años, excluyendo a quienes habían tenido una infección previa por SARS-CoV-2, y se evaluaron específicamente las vacunas de ARNm. Dos eran estudios de cohortes retrospectivos para los que se utilizaron datos administrativos. En el primer estudio se observó que la eficacia real relativa de la vacuna contra cuadros graves de la enfermedad era del 66% (IC del 95%, 57-72) de 15 a 21 días después de la cuarta dosis y del 77% (IC del 95%, 62-86) de 36 a 42 días después de una cuarta dosis (6). En el segundo estudio de cohortes retrospectivo, que notificaba el número de muertes como medida de los desenlaces, se observó una eficacia real relativa de la vacuna del 78% (IC del 95%, 72-83) a los siete días o más de la cuarta dosis. La reducción absoluta del riesgo que confería la cuarta dosis era del 0,07% en el estudio (9). En el tercer estudio, que utilizó un diseño de pruebas negativas, se presentó información sobre los cuadros graves de la enfermedad. Se observó una eficacia real relativa del 87% (IC del 95%, 0-98) de 49 a 69 días después del cuarto refuerzo. En el estudio se señalaba que los cuadros graves eran relativamente raros, y se registraban solamente entre <1% de los receptores de cuarta y tercera dosis (8). El cuarto estudio examinado correspondía a un ensayo realizado hasta alcanzar un objetivo (aplicación de los principios del diseño de ensayos controlados aleatorizados al análisis de datos observacionales (13)) que ofrecía datos sobre hospitalización, cuadros graves y número de muertes. Se observó una eficacia real relativa de la vacuna del 62% (IC del 95%, 50 a 74) contra formas graves de la COVID-19, y del 74% (IC del 95%, 50 a 90) contra la muerte por COVID-19 al comparar los sujetos que habían recibido tres dosis y los que habían recibido cuatro. Otro análisis del riesgo de sufrir una forma grave de COVID-19 entre siete y 30 días después de la cuarta dosis reveló 42,1 eventos por 100 000 personas, en comparación con 110,8 eventos por 100 000 personas en el grupo de referencia que había recibido tres dosis. Ello corresponde a una diferencia en el riesgo de 68,8 casos por 100 000 personas (IC del 95%, 48,5 a 91,9) (7).
En el último estudio, realizado en el Canadá, se investigó la eficacia real relativa y la absoluta comparando a sujetos sin vacunar, receptores de dos dosis y de tres dosis. El estudio reveló que con cada dosis adicional se incrementaba la eficacia real de la vacuna contra los cuadros graves. La eficacia real absoluta era del 82% (IC del 95%, 75-88), medida más de 84 días después de la tercera dosis, y del 92% (IC del 95%, 87-95) para los receptores de una cuarta dosis después de más de siete días desde su administración (12).
En conjunto, los estudios muestran cierto beneficio a corto plazo en la administración de una dosis de refuerzo adicional de la vacuna de ARNm en los trabajadores de la salud, las personas de más de 60 años o con afecciones inmunodepresoras. Los datos en apoyo de una dosis adicional para poblaciones jóvenes con buena salud son limitados; los datos preliminares sugieren que en las persona jóvenes el beneficio es mínimo. Es más, al ser limitado el tiempo de seguimiento después de la dosis de refuerzo adicional, no se pueden extraer conclusiones sobre la duración de la protección tras esta dosis. Por tanto, no hay datos suficientes para orientar sobre algunas cuestiones importantes en la adopción de decisiones de política. Los escasos datos disponibles sugieren que para los grupos de mayor riesgo hay un beneficio que apoya la administración de una dosis de refuerzo adicional.
Administrar esta dosis de refuerzo adicional conlleva probablemente importantes retos programáticos para la distribución de la vacuna en muchos entornos. Además, los costos financieros y de oportunidad de dichos programas deben sopesarse cuidadosamente frente al escaso beneficio complementario que aporta una dosis de refuerzo adicional. En las personas con más riesgo de sufrir un cuadro grave o de muerte (los adultos de más de 60 años, o las personas que no pueden generar una respuesta inmunitaria completa), puede estar justificado el beneficio añadido de una dosis de refuerzo adicional de la vacuna de ARNm.
Consideraciones sobre futuras dosis adicionales:
Por lo que respecta a las consideraciones a largo plazo, hay incertidumbres considerables sobre la evolución del virus y las características de las futuras variantes. Dada la transmisión generalizada de ómicron por todo el mundo, ya se ha constatado la evolución constante del virus con el surgimiento de nuevas variantes o sublinajes. Es necesario desarrollar vacunas contra todas las variantes del SARS-CoV-2 o todos los sarbecovirus, pero los plazos son inciertos (14). Entretanto, puede que deba actualizarse la composición de las vacunas contra la COVID-19 disponibles actualmente para que ofrezcan mejor protección contra nuevas variantes preocupantes que pueden tener características antigénicas diferentes (14). Las vacunas actuales basadas en el virus inicial parecen mantener una alta eficacia real contra los cuadros graves de la enfermedad, incluso en el contexto de las variantes preocupantes actuales, pero las estimaciones de la eficacia real contra la infección y las formas sintomáticas de la enfermedad son inferiores en el caso de ómicron. Toda actualización de la composición vacunal sería para lograr mayor amplitud en la respuesta inmunitaria contra las variantes en circulación y emergentes, además de mantener la protección contra los cuadros graves de la enfermedad y la muerte. El desempeño de cualquier actualización de la vacuna (o vacunas) puede variar en función de la naturaleza y la magnitud de la inmunidad adquirida previamente, habida cuenta de que esta inmunidad dependerá de las diferentes variantes preocupantes, los diferentes tipos de vacunas y el momento en que se administren.
Si bien la estacionalidad del SARS-CoV-2 no está plenamente establecida, la experiencia de los dos últimos años respalda la noción de una transmisión más intensiva en invierno. Por tanto, en los países –sean del hemisferio norte o del hemisferio sur– con una estación hibernal, los planes y campañas de puesta al día para mejorar la cobertura de la primovacunación y administrar dosis de refuerzo a las personas de mayor riesgo deberían tener en cuenta la estacionalidad. Además, en vista de la incertidumbre de las características de las nuevas variantes preocupantes, que pueden surgir rápidamente, quizá valga la pena establecer inmunidad inducida por la vacunación utilizando las vacunas existentes (contra el virus inicial) complementadas por una dosis de recuerdo de la vacuna contra alguna variante con el fin de ampliar la respuesta inmunitaria. El Grupo Consultivo Técnico sobre la Composición de las Vacunas contra la COVID-19 facilitará orientaciones sobre la actualización de la composición de las vacunas cuando se disponga de datos.
A tal fin, y con objeto de adoptar decisiones de política robustas, será necesario generar datos sobre el desempeño de las vacunas contra la COVID-19 actuales y las vacunas candidatas contra variantes concretas, así como sobre la eficacia real, inmunogenicidad e inocuidad de una dosis de refuerzo adicional a lo largo del tiempo y por desenlace de la enfermedad y grupos prioritarios. Se necesitan más investigaciones sobre la amplitud, magnitud y duración de la respuesta inmunitaria humoral y la respuesta inmunitaria celular a las variantes. También se necesitan datos para colmar otras lagunas en las evidencias sobre la necesidad de dosis de refuerzo adicionales, que incluyan la duración de la eficacia real de las vacunas inactivadas, las vacunas de subunidades y las de vector viral a lo largo del tiempo y por desenlace de la enfermedad. Finalmente, comprender bien los marcadores de protección vacunal y los marcadores de duración de la protección en las personas con y sin infección previa por el virus de la COVID-19 ayudaría a los responsables de formular políticas a tomar decisiones programáticas acertadas.
El SAGE y el Grupo Consultivo Técnico sobre la Composición de las Vacunas contra la COVID-19 hacen un seguimiento estrecho de la situación y la postura de la OMS se actualizará como corresponda.
Bibliografía:
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