Устойчивость ВИЧ к лекарственным препаратам

20 июня 2025 г.

Основные факты

  • Возникновение приобретенной устойчивости к долутегравиру (DTG) — предпочтительному препарату для антиретровирусной терапии — может происходить активнее, чем ожидалось, особенно у пациентов, ранее получавших интенсивное лечение.
  • Несмотря на возникновение устойчивости, DTG является высокоэффективным препаратом при терапии ВИЧ, при этом более 90% пациентов достигают длительной вирусной супрессии при соблюдении схемы лечения.
  • Устойчивость к DTG обостряет имеющуюся потребность в проведении стандартизированных исследований для определения распространенности и характера мутаций резистентности к DTG и связанных с ними клинических факторов.
  • По мере расширения масштабов применения антиретровирусной терапии (АРТ) на основе долутегравира необходимо сохранять бдительность в вопросах профилактики и мониторинга лекарственной устойчивости к ВИЧ у детей грудного возраста с недавно установленным диагнозом ВИЧ‑инфекции.
  • Распространенность устойчивости, связанной с доконтактной профилактикой (ДКП) (определяется как резистентность к тенофовиру и/или ламивудину), низка среди лиц, заразившихся ВИЧ в период прохождения ДКП по схеме с тенофовиром. Вместе с тем распространенность устойчивости к тенофовиру или ламивудину повышается более чем десятикратно в случае, если ДКП начинают на фоне недиагностированной ВИЧ-инфекции в острый период.
  • С тем чтобы остановить лекарственную устойчивость к ВИЧ, необходимо: обеспечить доступность оптимальных антиретровирусных препаратов; обеспечить удержание пациентов в системе оказания помощи и приверженность лечению; расширить доступность и использование тестов на вирусную нагрузку; оперативно изменять схемы лечения в случаях подтвержденной неэффективности лечения.

Краткий обзор

За последнее десятилетие антиретровирусная терапия (АРТ) получила беспрецедентно широкое распространение в мире и позволила спасти жизнь десяткам миллионов людей, живущих с ВИЧ. По состоянию на конец декабря 2022 г. доступ к АРТ имели 29,8 миллиона человек, что на 7,7 миллиона больше, чем в 2010 г.

Расширение использования препаратов для лечения ВИЧ сопровождается формированием устойчивости ВИЧ к лекарственным препаратам, масштабы которой в последние годы неуклонно растут.

Устойчивость ВИЧ к лекарственным препаратам вызвана изменениями в генетической структуре ВИЧ, влияющими на способность препаратов блокировать репликацию вируса. Риск частичной или полной утраты активности в результате появления разновидности вируса, устойчивой к лекарственным препаратам, затрагивает все антиретровирусные препараты, в том числе относящиеся к более новым классам. В отсутствие упреждающих мер устойчивость ВИЧ к лекарственным препаратам может поставить под угрозу эффективность препаратов, используемых для терапии ВИЧ (1), что приведет к росту числа случаев заражения ВИЧ и увеличению ВИЧ-ассоциированной заболеваемости и смертности (2).

Масштаб проблемы

Эпиднадзор за лекарственной устойчивостью ВИЧ позволяет странам получать данные, на основании которых можно добиваться оптимальных исходов лечения на уровне отдельных пациентов и соответствующих групп населения. ВОЗ рекомендует странам регулярно проводить обследования для отслеживания лекарственной устойчивости ВИЧ среди различных категорий населения, включая взрослых, детей, подростков и пользователей ДКП с диагнозом ВИЧ.

В Кратком отчете ВОЗ о лекарственной устойчивости ВИЧ в 2024 г. (на английском языке) обобщена актуальная информация с упором на проблему лекарственной устойчивости ВИЧ в эпоху применения ингибиторов переноса цепи интегразы для профилактики и лечения ВИЧ.

Приобретенная устойчивость ВИЧ к лекарственным препаратам

Подавление вирусной нагрузки, являющееся целью терапии ВИЧ, вносит весомый вклад в предупреждение развития лекарственной устойчивости ВИЧ. При достижении стабильного подавления вирусной нагрузки вероятность формирования лекарственной устойчивости ВИЧ снижается.

Как описано в Кратком отчете ВОЗ о лекарственной устойчивости ВИЧ в 2024 г. (на английском языке), объем данных в глобальном масштабе о возникновении лекарственной устойчивости ВИЧ к долутегравиру остается ограниченным; вместе с тем, согласно опубликованным данным, устойчивость к DTG в когортах наблюдалась у 4,8% участников, у которых не было достигнуто вирусной супрессии. Согласно оценкам недавних исследований, проведенных при поддержке Чрезвычайного плана Президента США для оказания помощи в связи со СПИДом в 4 странах с низким и средним уровнем дохода, распространенность резистентности к DTG среди людей с выявляемой виремией может составлять от 3,9% у лиц без вирусной супрессии, находящихся на АРТ в течение не менее 9 месяцев, до 19,6% у лиц с более длительным анамнезом лечения. Для более полного понимания факторов риска и закономерностей возникновения лекарственной устойчивости в группе лиц, получающих АРТ на основе DTG, необходим больший объем данных стандартизированных исследований приобретенной лекарственной устойчивости при ВИЧ и когорт участников лонгитюдинальных обсервационных исследований из стран всех регионов.

ВОЗ рекомендует странам регулярно осуществлять эпиднадзор за приобретенной лекарственной устойчивостью ВИЧ у взрослых, детей и подростков, получающих АРТ, с использованием лабораторного метода определения вирусной нагрузки (на английском языке), клинического метода определения эффективности (на английском языке) или подхода на основе дозорного метода (на английском языке). Выбор метода зависит от имеющегося в стране охвата тестированием на определение вирусной нагрузки и доступности деперсонализированных демографических данных и финансирования.

Предшествующая лечению устойчивость ВИЧ к лекарственным препаратам

У ряда лиц устойчивость к лекарственным препаратам может быть установлена еще до начала лечения. Может происходить передача этого типа устойчивости в момент заражения или ее приобретение в ходе предшествующего лечения.

Для оптимального подбора схем лечения первой линии ВОЗ рекомендует пользоваться методами эпиднадзора за лекарственной устойчивостью ВИЧ у взрослых, впервые или повторно приступающих к АРТ (на английском языке), а «наивных» в отношении терапии детей грудного возраста, приступающих к АРТ (на английском языке).

Одиннадцать стран представили в ВОЗ данные о распространенности устойчивости ВИЧ к DTG на этапе до начала лечения у взрослых, приступающих к АРТ. Только в одной стране была выявлена крайне низкая распространенность устойчивости к DTG на уровне 0,2%, что связывают с редкой неполиморфной мутацией интегразы. Вместе с тем эти исследования проводились до внедрения DTG или на ранних этапах переходного периода в этих странах, поэтому они не могут служить доказательством отсутствия резистентности к DTG в популяциях, впервые или повторно приступающих к АРТ на фоне расширения масштабов и стабильного использования АРТ на основе DTG.

Уровень резистентности к рилпивирину (RPV) до начала терапии среди лиц, приступающих АРТ и не имеющих анамнеза лечения АРВ-препаратами, варьировался от 0,0% (95% ДИ 0,0–9,4%) в Таджикистане в 2016 г. и вплоть до 16,6% (95% ДИ 11,2–24,0%) в Эсватини. Эти данные свидетельствуют о том, что при использовании RPV в комбинации с каботегравиром в качестве АРТ длительного действия в ряде случаев будет необходимым проведение предварительного тестирования на лекарственную устойчивость ВИЧ, с тем чтобы выявить лиц без лекарственной устойчивости возбудителя к RPV, так как наличие мутаций лекарственной устойчивости к RPV является фактором риска неуспеха вирусной супрессии среди лиц, получающих каботегравир длительного действия в комбинации с RPV. 

На сегодняшний день только одна страна представила данные исследования лекарственной устойчивости ВИЧ у детей грудного возраста после внедрения схем, содержащих DTG. Был выявлен один случай устойчивости к DTG у ребенка грудного возраста, мать которого получала АРТ на основе DTG.

Эпиднадзор за лекарственной устойчивостью ВИЧ среди получающих лечение младенцев с недавно установленным диагнозом ВИЧ остается весьма актуальным в эпоху АРТ с применением DTG, и необходимо ускорить проведение таких исследований. Кроме того, эффективное ведение случаев высокой вирусной нагрузки у беременных и кормящих женщин имеет решающее значение для профилактики передачи ВИЧ младенцам.

Доконтактная профилактика для предупреждения ВИЧ-инфекции

Многие люди, находящиеся в условиях, которые считаются связанными с высоким риском заражения ВИЧ, принимают препараты для снижения риска инфицирования. В качестве дополнительного способа предупреждения ВИЧ-инфекции ВОЗ рекомендует обеспечивать возможность прохождения доконтактной профилактики (ДКП).

ВИЧ-инфекция среди людей, получающих схемы ДКП, встречается нечасто. Вместе с тем у лиц, заражающихся ВИЧ несмотря на ДКП, нередко развивается лекарственная устойчивость. Так как профили резистентности антиретровирусных препаратов, используемых для ДКП и лечения, частично совпадают, это может сужать выбор препаратов на этапе лечения ВИЧ.

Согласно обзору литературы, который представлен отчете ВОЗ о лекарственной устойчивости ВИЧ в 2024 г. (на английском языке), из 310 зарегистрированных случаев сероконверсии, наблюдавшихся во время лечения по схеме ДКП пероральными препаратами с тенофовиром в период с 2020 по 2023 г. в условиях лечебно‑профилактических учреждений, 20% характеризовались лекарственной устойчивостью к тенофовиру или ламивудину, тогда как распространенность лекарственной устойчивости была более чем в 10 раз выше в случае, если ДКП начинали на фоне недиагностированной инфекции.

Несмотря на то, что риск заражения ВИЧ у пользователей ДКП с каботегравиром длительного действия значительно снижается, на сегодняшний день зарегистрировано 10 случаев лекарственной устойчивости к ингибиторам интегразы среди лиц, получавших ДКП с каботегравиром длительного действия, и во всех 10 случаях были выявлены мутации, обеспечивающие перекрестную устойчивость к долутегравиру.

В целях мониторинга эффективности лекарственных препаратов, используемых как для лечения, так и для профилактики ВИЧ, ВОЗ рекомендует странам проводить репрезентативные общенациональные обследования для контроля показателей лекарственной устойчивости ВИЧ среди лиц, начинающих или продолжающих лечение, а также среди пользователей ДКП, заразившихся ВИЧ (на английском языке).

Деятельность ВОЗ

Минимизация интенсивности формирования и распространения лекарственной устойчивости ВИЧ — важнейшее направление более широких глобальных усилий по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам, требующее скоординированных действий всех секторов государственного управления и всех слоев общества.

Глобальный план действий ВОЗ по проблеме лекарственной устойчивости ВИЧ на 2017–2021 гг. (на английском языке), разработанный в соответствии с Глобальным планом действий по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам и обновленной в 2021 г. Стратегией по борьбе с лекарственной устойчивостью ВИЧ (на английском языке), разъясняет основные меры для заинтересованных сторон в странах и на глобальном уровне для профилактики, мониторинга и реагирования на лекарственную устойчивость ВИЧ и сохранения прогресса, достигнутого на пути глобальных целей по контролю эпидемии ВИЧ к 2030 г. К этим основным мерам относятся:

  1. Профилактика и реагирование: принятие высокоэффективных мер по предупреждению и сдерживанию устойчивости ВИЧ к лекарственным препаратам, в том числе внедрение схем антиретровирусной терапии на основе долутегравира, мониторинг оказания медицинской помощи в связи с ВИЧ и стратегии организации бесперебойного лекарственного обеспечения.
  2. Мониторинг и эпиднадзор: сбор качественных данных о лекарственной устойчивости ВИЧ и оказании медицинской помощи в связи с ВИЧ-инфекцией в рамках периодических обследований наряду с расширением масштабов регулярного тестирования на вирусную нагрузку и на устойчивость ВИЧ к лекарственным препаратам.
  3. Исследования и инновации: стимулирование актуальных и новаторских исследований, результаты которых будут иметь наиболее положительный эффект для общественного здравоохранения, позволяя минимизировать устойчивость ВИЧ к лекарственным препаратам.
  4. Лабораторный потенциал: совершенствование и расширение мероприятий по диагностике вирусной нагрузки и укрепление потенциала в области мониторинга лекарственной устойчивости ВИЧ.
  5. Управление и вспомогательные механизмы: обеспечение ответственного участия стран, координация действий, информационно-просветительская работа и стабильное финансирование в поддержку мер по борьбе с устойчивостью ВИЧ к лекарственным препаратам.

В Отчете ВОЗ о Глобальном плане действий по проблеме лекарственной устойчивости ВИЧ на 2017–2021 гг. (на английском языке)  обобщены достижения, результативность и недостатки плана на основе качественных обследований по заранее установленным критериям среди основных заинтересованных сторон на всех уровнях. В отчете обобщены результаты оценки и заложены основы для разработки единого Глобального плана действий по борьбе с лекарственной устойчивостью возбудителей ВИЧ, вирусных гепатитов и инфекций, передаваемых половым путем.

Библиография

  1. Silvia Bertagnolio, Lucas Hermans, et al. Clinical Impact of Pretreatment Human Immunodeficiency Virus Drug Resistance in People Initiating Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor–Containing Antiretroviral Therapy: A Systematic Review and Meta-analysis, The Journal of Infectious Diseases, Volume 224, Issue 3, 1 August 2021, Pages 377–388, https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa683
  2. Andrew N Phillips, John Stover, et al. Impact of HIV Drug Resistance on HIV/AIDS-Associated Mortality, New Infections, and Antiretroviral Therapy Program Costs in Sub–Saharan Africa, The Journal of Infectious Diseases, Volume 215, Issue 9, 1 May 2017, Pages 1362–1365, https://doi.org/10.1093/infdis/jix089